游戏舞台为日本近海的一个小岛“夜见岛”，在29年前发生了一夜间所有居民无故消失的神秘事件后，便荒废无人烟。而在某日的零时零分，红色海洋的彼岸响起了死魂曲（SIREN），失踪的居民又再度归来，但他们已不再是人类……
　　在《死魂曲2》中，玩家将要面对前作不死“尸人”之外的另一强敌“闇人”，闇人有着比人类更优秀的智能与体能，唯一的弱点是怕光，所以平时都会躲在暗处伺机袭击人类，玩家唯一能克制闇人的手段就是使用各种发光物，如手电筒之类的来驱逐闇人。
　　玩家角色的自由度将比前作更高，还包括了能使用强力武器的自卫队员，并且可以使用汽车等交通工具，不但可以保护玩家角色，还可以藉由强力车灯来克制闇人。而在前作中非常具有特色的“视点截取”能力，在本作中更为强化，甚至能撷取狗的视点，来获得周遭环境的状况，藉以避开敌人的攻击。